2024年7月16日，聚焦于基因和细胞治疗，颛桥企业上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，其与华东师范大学、上海长征医院合作的新一代异体通用型CAR-T疗法（TyU19）治疗自身免疫疾病研究成果于7月15日正式在国际顶级学术期刊Cell上发表，论文题为“Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis”，邦耀生物生产与CMC副总裁谭炳合博士为论文共同第一作者，以及邦耀生物创始人&董事长刘明耀教授、联合创始人＆副总裁杜冰教授为论文共同通讯作者。
值得一提的是，这是国际上首次报道异体通用型CAR-T在治疗自身免疫疾病中获得成功，也是顶级期刊Cell首次发表CAR-T治疗自免疾病的研究成果。既代表邦耀生物在CAR-T尤其是异体通用型CAR-T治疗自身免疫疾病领域获得了关键性突破，也意味着邦耀生物在细胞和基因治疗领域的技术差异化创新方面实现了质的飞跃。
Cell发文
在此项研究中，TyU19是邦耀生物基于具有自主知识产权的通用型细胞平台（TyUCell®）开发的靶向CD19抗原的异体通用型CAR-T细胞治疗产品，具有可及性高、成本低、质量稳定等诸多特点，在临床试验中体现出了显著的疗效和高安全性。
值得庆贺的是，此前邦耀生物依托该产品的“靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液”（管线代号：BRL-301）的临床试验申请（IND）已于2023年7月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的批准，用于治疗“B急性淋巴细胞白血病”；而此次Cell杂志以Article形式发表的研究成果则是邦耀生物全新一代UCAR-T产品TyU19应用的另一大重要场景——“自身免疫疾病”。
邦耀生物
TyU19是一款凝聚了邦耀生物科学家团队在基因编辑、免疫识别及免疫细胞治疗等领域多年研发精髓的全新UCAR-T产品，通过巧妙的多基因、选择性基因编辑策略（图1），不仅有效避免了异体细胞移植中可能存在的移植物抗宿主病风险，还完美攻克了异体通用型CAR-T产品开发中最关键的技术壁垒：患者免疫系统对异体细胞的排异，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，真正实现了免疫细胞治疗产品的通用化。
通过临床研究显示，治疗过程中无需对患者进行深度清淋预处理（比自体CAR-T更低）就可以完成在患者体内的快速扩增和长期维持，最终有效清除患者体内CD19阳性的靶细胞。可以说，TyU19的技术突破为在肿瘤及自身免疫疾病患者治疗中表现的优异疗效和高安全性奠定了坚实的基础。
图1 邦耀生物UCAR-T产品“TyU19”的设计和体内作用
自身免疫性疾病是一组异质性疾病，共同的疾病基础是免疫耐受受损。临床上常使用免疫抑制剂来治疗自身免疫性疾病，但存在治疗周期长、易复发，感染及肿瘤的风险增加，及部分患者不能耐受或疗效不佳的情况。靶向B细胞单克隆抗体提供了新的治疗选择，但依然存在停药后复发、感染及部分患者疗效不佳等问题。
鉴于B细胞在自身免疫性疾病中的重要作用，国内外已有不少团队尝试将CAR-T疗法应用于自身免疫性疾病，并已展现出优异的安全性和有效性。
然而，无论是针对肿瘤适应症还是自身免疾病适应症，已上市或在研产品仍集中于自体来源的CAR-T产品。此次，邦耀生物开发的TyU19属于异体通用型CAR-T产品，采用健康供者细胞，具有可及性高、成本低、质量稳定等诸多特点，并在临床试验中体现出了显著的疗效和安全性。
在本次研究中，研究团队成功使用邦耀生物UCAR-T产品TyU19治疗了3例难治性自身免疫性疾病患者，其中1例为免疫介导的坏死性肌炎（IMNM）、2例为系统性硬化症（SSc）。IMNM受试者为42岁的女性，接受TyU19细胞治疗后，未出现任何发热以及细胞因子风暴的症状，且患者的总改善评分（TIS）迅速（2个月）从基线的72.5上升至100，并在随后的随访期间持续保持这一水平。影像及病理检查也同时显示，患者肌肉炎症已得到了显著缓解。
本研究还招募了2名患有严重SSc的受试者，接受TyU19细胞治疗后，所有患者的CRISS评分在几个月内得到显著提高；且在皮肤纤维化方面，2名患者修改后的Rodnan皮肤评分（mRSS）均显著下降。此外，在经TyU19治疗后所有患者的B细胞均被完全清除，IMNM患者的自身抗体被彻底消除（图2）；2名SSc患者的重要器官纤维化损伤均得到了逆转，并在6个月的监测期内持续改善（图3）。整个治疗过程耐受性良好，未观察到细胞因子释放综合征（CRS）、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
图2 IMNM患者临床评估
图3 SSc患者临床评估
邦耀生物异体UCAR-T产品
应用潜力巨大，未来可期
尽管自体CAR-T在血液肿瘤的治疗中已经取得了良好的治疗效果，但由于其个性化定制的固有属性，给商业化推广带来了极大挑战。因此，现货可供、具有完美商业化属性的异体CAR-T成为免疫细胞治疗产业最重要的发展方向。但是，异体通用型CAR-T开发普遍面临多项重要技术挑战。
“异体通用型CAR-T的开发一直是业内面临的最大技术挑战，现有的基因编辑策略可以有效地破坏TCR结构从而避免患者出现移植物抗宿主病（GvHD），但是对于异体CAR-T细胞在患者体内所面临的排异问题却始终得不到有效解决。传统的异体通用型CAR-T在临床中始终存在过度免疫抑制给患者带来的巨大感染风险以及体内存留时间短、有效性不佳等问题，极大限制了其临床可及性。
本项目研究团队历经8年的潜心研究和刻苦攻关，用基因编辑技术有效解决了上述问题，开发的TyU19在使用比自体CAR-T更低的FC预处理条件下，在患者体内实现了长期存留和有效杀伤，安全性、有效性等各方面指标达到甚至超过了传统自体CAR-T，这也是TyU19能够成为国际上首个成功治疗自身免疫性疾病的异体通用型CAR-T的最重要原因。”论文共同通讯作者、邦耀生物CAR-T研发负责人杜冰教授解释道。
对此，论文第一作者、TyUCell®技术发明人及项目负责人谭炳合博士深有感触表示：“经过数年的技术攻关和迭代升级，TyU19在早前的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）以及此次的自免疾病治疗中均表现出色，充分表明我们新一代的通用型CAR-T产品已经成功实现设计上的概念验证；而其在B-ALL适应症上也成功获批IND，顺利打通了产品的药学和临床开发路径。目前，针对自身免疫疾病的特点，我们团队正在进一步开展产品的药学及非临床研究，全力以赴推进该产品的国内外申报工作，争取早日将安全、有效、普惠的通用型细胞治疗药物推向临床，造福广大患者。”
与国内外同类型产品相比，邦耀生物新一代UCAR-T产品具有以下临床优势：